En esta
ocasión realizaremos un guest blogging
con nuestros compañeros de la empresa ELISAassays (www.elisaassays.com) y Molecutools (www.molecutools.com), los cuales nos van
a hablar brevemente sobre proteínas inhibidoras de apoptosis o IAPs como uno de
los componentes fundamentales implicados en el desarrollo y crecimiento de
tumores, así como en la resistencia a quimioterapia. Así mismo, ellos han
publicado en el blog de ELISAassays nuestro post sobre migrañas. Este tipo de colaboración en red es una buena forma de
expandir y divulgar conocimientos desde varios puntos de vista.
¡Esperemos que sea la primera de
muchas colaboraciones!
El desarrollo
de los tumores ocurre por una rápida proliferación, muerte celular disminuida o
la combinación de ambos. En la mayoría de los casos las células tumorales no
tienen la oportunidad de desarrollarse debido a la inducción de apoptosis o muerte celular programada,
pero a veces el tumor puede volverse resistente a este proceso. La resistencia
a estímulos que desencadenan apoptosis es una característica muy distinguida de
varios cánceres. Defectos en los mecanismos de apoptosis también juegan un
papel importante en la resistencia a quimioterapia y radiación, y se han
relacionado con una mayor progresión tumoral y metástasis (Thompson, 1995). Un mecanismo de resistencia a estímulos
apoptoticos involucra la sobreexpresión de proteínas
inhibidoras de apoptosis o IAPs (del inglés inhibitor of apoptosis proteins). La up-regulation (“regulación al
alza”) de las IAPs podría suponer una ventaja para los tumores y su desarrollo
(Nachmias et al., 2004).
Ciertos
estudios con biopsias de pacientes con cancer mostraron una asociación directa
entre los niveles de expresión de las IAPs y la malignicidad de los tumores. Un
incremento en la expresión de XIAP (del
inglés X-linked inhibitor of apoptosis
protein), una IAP específica también llamada IAP3, ha sido observada en
varios tipos de tumores malignos como carcinomas de mama, ovarios, pulmón
(Gerhard et al., 2002), páncreas, cérvix (Liu
et al., 2001) y proóstata, así como leucemia (Tamm et al., 2000). Altos niveles de XIAP se han detectado en células
primarias de enfermedad de Hodgkin (HD),
un tipo de linforma maligno. Las células malignas de Hodking y Reed-Stenberg
(HR-S) en el linfoma de Hodgkin (HL), así como los linfocitos B derivados de este
mostraron previamente resistencia a diferentes estimulos apoptoticos. Posteriormente,
Kashkar y colaboradores observaron en 2003 que XIAP se expresa
constitutivamente y a niveles muy elevados en estas células, obtenidas de
biopsias de tumor. El mismo grupo también
detectó que la activación de caspasa 3, una de las principales proteínas ejecutoras
de apoptosis, por el citrocromo C,
caspasa 8 o granzima B se encuentra gravemente dañada en los linfocitos
B previamente mencionados. La neutralización funcional de XIAP con la proteína Smac/DIABLO
reestableció la respuesta apoptótica, sugiriendo que XIAP es un mediador
principal de la resistencia a apoptosis en linfoma de Hodgkin (Kashkar et al., 2003).
Estructura de XIAP (https://www.rcsb.org/pdb/)
Un estudio llevado a cabo por Yan y colaboradores en 2004 en cáncer de células renales o RCC (del inglés
renal cell carcinoma) para explorar la relevancia y función de XIAP y
Smac/DIABLO en la progresión tumoral reveló que los niveles de ARN mensajero de
XIAP aumentaban considerablemente con el avance desde estadios tumorales
tempranos a avanzados, así como con la diferenciación tumoral. Por otro lado,
los niveles de ARN mensajero y proteína de Smac/DIABLO no se alteraron
demasiado entre estadios tumorales. Esta investigación demostró por primera vez
un incremento en la expresión de XIAP dependiente del estadio yl grado de gravedad
tumoral durante RCC, seguramente incrementando la resistencia a apoptosis (Yan et al., 2004).
www.ourbodiesourselves.org
En conclusión,
estos estudios muestran en papel que XIAP juega en el desarrollo y progresión tumoral.
Las IAPs aparentan ser cruciales en mantener a las células tumorales vivas y
desencadenar resistencia a quimioterapia. Una compresión más profunda del rol biológico
de estas proteínas inhibidoras facilitara el diseño de fármacos más eficientes
y selectivos que podrían superar la resistencia a apoptosis en ciertos tipos
celulares.
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